益生菌和益生元的抗癌潛力比你想象中能力更強大
癌癥是一種由多種因素引起的復(fù)雜疾病，包括遺傳和環(huán)境因素，這些因素相互作用導(dǎo)致異常的細胞分裂。美國國立癌癥研究所將癌癥定義為“一種身體某些細胞不受控制地生長并擴散到身體其它部位的疾病”，它是由DNA修復(fù)機制中的突變和缺陷引起的。癌細胞的特點就是不受控制的DNA復(fù)制和細胞分裂、缺乏對控制細胞分裂的信號的反應(yīng)、逃避凋亡和侵襲其它組織（轉(zhuǎn)移）。
癌癥是近年來世界上最致命的慢性疾病之一，2015年死亡人數(shù)排名第二，僅次于心血管疾病。2020年，國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）報告了1929萬例新發(fā)癌癥病例，其中乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胃癌和肝癌是死亡率較高的主要癌癥。癌癥的發(fā)病率和死亡率不斷上升，世界衛(wèi)生組織的一份報告估計，到2040年，將增加約3700萬新的癌癥病例，成為全球負擔。
常見的癌癥治療方法包括放療、化療、免疫治療、基因治療、干細胞治療以及手術(shù)治療。然而，長期使用這些化學物質(zhì)、藥物和輻射會產(chǎn)生嚴重的副作用，比如對藥物產(chǎn)生耐藥性，也會攻擊鄰近的正常細胞。它們還會影響患者的生活質(zhì)量，這些治療通常非常昂貴，社會較弱階層負擔不起。
許多研究開始致力于開發(fā)更有效和更少危害的治療方法。其實，宿主的生理以及疾病的風險很大程度上受到腸道微生物的調(diào)節(jié)，這也包括癌癥。癌癥的發(fā)生、進展以及對抗癌治療的反應(yīng)在很大程度上都依賴于宿主的腸道菌群。益生菌和益生元作為膳食補充劑，可以改善腸道菌群，從而對腸道和人體整體健康產(chǎn)生積極影響。因此，近年來，它們在抗癌治療中的應(yīng)用也受到了極大的關(guān)注。
益生菌和益生元
益生菌指的是攝入足夠數(shù)量，能夠?qū)λ拗鹘】涤幸娴幕钚晕⑸铩３Ｓ玫囊嫔ㄈ樗釛U菌和雙歧桿菌，比如羅伊氏乳桿菌、干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌、瑞士乳桿菌等，其它一些微生物，比如屎腸球菌、布拉酵母菌、凝結(jié)芽孢桿菌和大腸桿菌Nissle 1917菌株也被用作益生菌。
益生元是一種難消化的食物成分，它可以調(diào)節(jié)有益微生物的生長，從而給宿主身體帶來健康益處。常用的益生元是碳水化合物來源，比如菊粉、低聚糖和低分子量多糖。
當益生菌和益生元聯(lián)合使用時，稱之為合生元，通過增加益生菌在腸道中的建立、存活和生長速度來提高益生菌補充劑的有效性。
益生菌和益生元與腸道菌群和人類健康的關(guān)系
人體腸道中攜帶有數(shù)以萬億計的微生物，其數(shù)量甚至遠遠超過人類自身細胞的數(shù)量，包括細菌、真菌、病毒和古生菌等，它們共同形成我們的腸道菌群。腸道菌群與人類宿主相互作用，共同塑造人類健康。腸道菌群發(fā)揮著各種各樣的作用，從吸收營養(yǎng)物質(zhì)到抑制病原體的生長以及保護人體免受其它環(huán)境因素的影響。
腸道菌群最重要的功能是幫助消化，從我們攝入的食物中攝取更多的能量和營養(yǎng)物質(zhì)，尤其是飲食中的膳食纖維。人體消化系統(tǒng)缺乏消化纖維素、半纖維素等多糖的各種酶，而腸道菌群會分泌具有代謝活性的糖基轉(zhuǎn)移酶、碳水化合物酯酶、多糖裂解酶、氨基酸脫羧酶等多種酶，幫助消化和發(fā)酵各種難以消化的復(fù)雜碳水化合物分子，它們約占日常能量需求的10%。
腸道微生物對復(fù)雜碳水化合物的發(fā)酵通常發(fā)生在結(jié)腸近端，是乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸的重要來源，它們是腸道上皮細胞的主要能量來源。此外，乙酸在脂肪生成和糖異生的代謝途徑中被利用，而丁酸和丙酸在維持腸道生理和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。發(fā)酵也會降低腸道pH值，這與短鏈脂肪酸一起抑制致病性腸桿菌科細菌的生長，比如沙門氏菌和大腸桿菌。在結(jié)腸遠端，腸道微生物利用其它營養(yǎng)物質(zhì)，比如蛋白質(zhì)和氨基酸，產(chǎn)生氨、胺、酚類、硫化氫等，這些物質(zhì)對腸道有害，也可能與癌癥等多種疾病有關(guān)。
腸道菌群還通過調(diào)節(jié)腸道免疫和競爭食物與空間，來抵御入侵的病原體。腸道菌群可以識別并觸發(fā)免疫細胞和某些蛋白質(zhì)的活性，比如樹突狀細胞、細胞因子和NF-κB等，而色氨酸代謝物及其產(chǎn)生的短鏈脂肪酸會誘導(dǎo)淋巴系統(tǒng)產(chǎn)生IL-17、IL-22和IgA等，激活先天免疫反應(yīng)。此外，腸道菌群還有助于CD8+和CD4+ T細胞的分化，從而激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。
健康腸道菌群的另一個重要功能是其抗腫瘤和抗癌活性。雖然腸道中的許多致病性微生物已被發(fā)現(xiàn)具有致癌特性，比如幽門螺旋桿菌和具核梭桿菌，但是如果我們的腸道菌群處于健康狀態(tài)，即使存在這些致病性微生物，它們也會處于可控之中，不會對我們造成傷害。腸道中另有一些微生物，比如乳酸桿菌和雙歧桿菌，可以通過刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)來抑制癌癥發(fā)生。
鑒于它們的重要性，食品和醫(yī)學領(lǐng)域也對腸道菌群組成及其在人類健康中的作用也有著極大的興趣。飲食是影響腸道菌群的重要外在因素，益生菌和益生元等功能性食品可以改善腸道菌群的組成，益生菌會增加腸道微生物多樣性，而益生元則是腸道益生菌的食物，促進它們的大量繁殖，它們共同維持腸道和人體整體健康。
益生菌和益生元對腸道菌群組成的影響
考慮到腸道菌群的重要性以及飲食對其種類分布、多樣性和活性的影響，益生菌和益生元的攝入變得越來越重要。當攝入足夠數(shù)量時，益生菌會為致病性微生物提供一個競爭環(huán)境，同時它們還會與腸道內(nèi)的無害或有益微生物相互作用。它們通過產(chǎn)生抗菌化合物，在腸黏膜中競爭營養(yǎng)物質(zhì)、結(jié)合位點和受體來實現(xiàn)這一目標。它們還會增加腸道上皮屏障的完整性，調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，限制細菌易位，減少胃腸道感染。益生菌在穩(wěn)定腸道菌群的同時，還能釋放各種影響腸道免疫細胞和腸道上皮細胞功能的物質(zhì)。
然而，為了使益生菌發(fā)揮所有這些有益的作用，它們必須攝入足夠的數(shù)量，并且能夠在腸道中自我定植和穩(wěn)定，這在很大程度上得益于益生元。益生元通過選擇性地促進具有有益作用的特定微生物的生長和減少腸道中致病性微生物的數(shù)量來影響腸道菌群。通過這種方式，益生元可以通過增加有益微生物的數(shù)量和消除潛在的病原體來幫助改變腸道菌群。具有糖分解活性的有益微生物會利用益生元產(chǎn)生短鏈脂肪酸，降低腸道pH值，使其不利于其它病原微生物的生長，比如擬桿菌和梭狀芽胞桿菌，迫使它們離開腸道。
益生菌的抗癌潛力
益生菌的健康益處和抗癌潛力是基于多種機制的，它們通過誘導(dǎo)不同的途徑發(fā)揮抗癌活性：
益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群組成和活性是防止菌群失調(diào)介導(dǎo)的炎癥和癌癥發(fā)生的一個重要方面。
腸道菌群失調(diào)是腸道環(huán)境中致癌物質(zhì)產(chǎn)生從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的最重要原因之一。一項研究比較了結(jié)直腸癌患者和健康人糞便樣本中的微生物組成。結(jié)果表明，結(jié)直腸癌患者糞便樣本中致病性細菌數(shù)量較多，比如擬桿菌屬、梭桿菌屬、普雷沃氏菌屬、真桿菌屬、沙門氏菌屬、梭菌屬等，而乳酸桿菌屬細菌數(shù)量明顯減少，而健康個體糞便樣本中乳酸桿菌屬細菌豐度很高。同樣，另有研究比較了結(jié)直腸癌患者與健康人群的腸道菌群差異，同時分析了攝入益生菌格氏乳桿菌對患者腸道菌群的影響。研究表明，攝入益生菌后，乳酸桿菌的數(shù)量明顯增加，腸道環(huán)境中的致病性微生物顯著減少，比如產(chǎn)氣莢膜梭菌。結(jié)果還顯示，短鏈脂肪酸的產(chǎn)生更多，并且明顯抑制糞腐產(chǎn)物的合成。
益生菌在改變腸道菌群的代謝活動，特別是一些致病性微生物，從而減少致癌代謝物的產(chǎn)生方面顯示出較大潛力。益生菌嗜酸乳桿菌對硝基還原酶、偶氮還原酶和β-葡萄糖醛酸酶三種細菌酶的活性具有顯著的抑制作用。這些酶是非常有害的，可以將前致癌物轉(zhuǎn)化為活性致癌物。
益生菌主要通過產(chǎn)生有機酸和細菌素等代謝物來發(fā)揮抑制各種對病原體的作用的代謝物。它們可以通過改變pH值、破壞質(zhì)子梯度、中和跨細胞質(zhì)電化學電位和形成孔道等方式殺死病原體。例如，兩歧雙歧桿菌產(chǎn)生的雙歧桿菌素B對致病菌鼠傷寒沙門氏菌具有顯著的抗菌作用。
益生菌在結(jié)合和降解導(dǎo)致癌癥的各種致癌因子方面也發(fā)揮重要作用。
癌癥通常是由導(dǎo)致DNA改變、突變或損傷的物質(zhì)引起的。致癌物質(zhì)暴露通過導(dǎo)致原癌基因或腫瘤抑制基因的遺傳改變，從而導(dǎo)致腫瘤細胞的異常增殖。這些改變的細胞可能發(fā)展為活躍的癌性腫瘤，繼續(xù)擴散、侵入組織或轉(zhuǎn)移并干擾正常的身體功能。
所謂致癌物，是可引發(fā)癌變的物質(zhì)，而前致癌物是那些可經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為潛在致癌物的所有物質(zhì)。致癌物包括物理致癌物（紫外線和電離輻射）、化學致癌物（煙草煙霧成分以及砷、黃曲霉毒素、石棉等污染物）和生物致癌物（特定細菌和病毒的感染）。
致癌物一般分為兩類：遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物。遺傳毒性致癌物包括那些與DNA發(fā)生物理相互作用并誘導(dǎo)DNA修飾或損傷的致癌物，這些致癌物與DNA結(jié)合后具有不可逆的作用。遺傳毒性致癌物可分為直接作用型和間接作用型，直接作用的遺傳毒性致癌物直接與DNA相互作用，它們不依賴于代謝活化。這些物質(zhì)大多是化學致癌物，比如氮芥、硫芥、甲基亞硝基脲（NMU）、甲磺酸甲酯、二氯甲醚、β-丙內(nèi)酯等。間接作用的遺傳毒性致癌物在與基因組DNA結(jié)合之前需要代謝活化，這些物質(zhì)包括多環(huán)芳烴、雜環(huán)芳香族化合物、肼、黃曲霉毒素B1、偶氮染料、N-亞硝胺等。某些生物致癌物，比如病毒，也會與DNA相互作用并誘發(fā)癌變。大多數(shù)遺傳毒性致癌物是通過間接作用機制誘發(fā)致癌性的。間接作用的遺傳毒性致癌物通常受到細胞色素P450酶復(fù)合物的影響，并代謝成可以結(jié)合和破壞核DNA功能和結(jié)構(gòu)的特定產(chǎn)物。
非遺傳毒性致癌物不與DNA發(fā)生物理相互作用，而是通過間接方法引起DNA表達途徑的改變。這些致癌物會破壞正常的細胞周期，刺激不受控制的細胞增殖和腫瘤的發(fā)生，包括重金屬、激素、砷等。研究表明，即使某些物質(zhì)及其代謝物不與基因組DNA相互作用，也能引發(fā)腫瘤的形成。非遺傳毒性致癌物表現(xiàn)出非線性的劑量-反應(yīng)模式，這對調(diào)節(jié)其致癌性至關(guān)重要。這種由非遺傳毒性致癌物誘發(fā)的癌變需要細胞長時間暴露于這些物質(zhì)中。非遺傳毒性致癌物通過多種機制誘發(fā)癌癥，包括甲基化、免疫抑制、受體介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生、氧化應(yīng)激、細胞毒性等。
研究表明，多種益生菌，比如唾液鏈球菌、嗜酸乳桿菌、長雙歧桿菌等，可以結(jié)合并清除不同類型的致癌誘變劑。同樣，一項研究調(diào)查了鏈球菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌降解二甲基亞硝胺（DMN）和二苯基亞硝胺（DPN）的能力。亞硝胺是強致癌物，某些食物中就含有這種化學致癌物。亞硝胺也可由二級胺和亞硝酸鹽在胃腸道中形成。胃酸會導(dǎo)致二甲胺的亞硝化，產(chǎn)生致癌物DMN。某些乳酸桿菌菌株在有葡萄糖和無葡萄糖存在的條件下均能降解DPN。
大多數(shù)評估益生菌抗癌作用的研究都是在動物模型中進行的，表現(xiàn)出極大的潛力，非常有希望應(yīng)用于人類抗癌。給注射化學致癌物1,2-二甲基肼的小鼠補充益生菌，比如植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、唾液乳桿菌、干酪乳桿菌、乳酸乳球菌、長雙歧桿菌和嬰兒雙歧桿菌等，能夠降解致癌物，有效抑制結(jié)腸癌的發(fā)生。同樣，益生菌戊糖片球菌具有降解偶氮甲烷和抗腫瘤的能力。
益生菌也可以通過抑制幽門螺旋桿菌來預(yù)防胃癌。在一項研究中，羅伊氏乳桿菌可與幽門螺桿菌假定的糖脂受體神經(jīng)節(jié)四酰基鞘氨醇和硫苷脂競爭性結(jié)合，從而抑制幽門螺旋桿菌的定植和感染能力。益生菌菌株也可以通過多種機制幫助改善腸道屏障功能，比如產(chǎn)生黏蛋白。益生菌通過上調(diào)MUC基因來增加黏蛋白的產(chǎn)生。比如，干酪乳桿菌、植物乳桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜酸乳桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、短雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌等可以增加大鼠黏蛋白的產(chǎn)生，大鼠中負責產(chǎn)生黏蛋白的MUC2基因表達增加5倍，MUC3和MUC1基因表達略有增加。
益生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，可以幫助改善腸道屏障功能，調(diào)節(jié)酸中毒，抑制刺激膽汁酸的形成，從而降低癌癥發(fā)生風險。
益生菌通過激活自然殺傷細胞和淋巴細胞以及產(chǎn)生抗炎癥細胞因子來刺激免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤功能。益生菌也可以激活和調(diào)節(jié)細胞凋亡蛋白，通過誘導(dǎo)細胞凋亡通路，促進腫瘤細胞凋亡。
益生元的抗癌潛力
益生元在癌癥治療中也表現(xiàn)出了極大的潛力，研究顯示，對于不同類型的癌癥，尤其是結(jié)直腸癌具有積極的抑制作用。
益生元的抗癌作用與益生菌相關(guān)的一些機制有關(guān)。益生元有助于增加腸道中促進健康的有益細菌的生長。菊粉可以通過促進卟啉單胞菌科、擬桿菌科和普氏菌科的產(chǎn)丙酸的細菌的生長，同時抑制厚壁菌門細菌的生長，從而幫助預(yù)防糖尿病和肥胖等炎癥性疾病。較高的厚壁菌門/擬桿菌門細菌比例會導(dǎo)致這些疾病的發(fā)生。因此，菊粉在維持腸道環(huán)境中這些細菌成員的低比例具有重要作用。
大多數(shù)評估益生元對癌癥治療效果的研究都是在動物模型中進行的。有研究調(diào)查了益生菌和益生元在預(yù)防結(jié)直腸癌中的互惠關(guān)系。研究首先發(fā)現(xiàn)，絞股藍皂苷可以阻止APC Min/+結(jié)直腸癌癌前病變小鼠模型中結(jié)直腸癌息肉的形成。然后，研究人員還從絞股藍皂苷處理的APC Min/+小鼠糞便中分離出16種細菌，并通過測序和生化分析證實了動物雙歧桿菌是絞股藍皂苷的主要生長刺激目標細菌。
同樣，另一種益生元棗多糖也表現(xiàn)出抗癌潛力。研究人員先用致癌物偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉（AOM/DSS）處理小鼠，再用棗多糖處理，結(jié)果表明，益生元能夠與腸道菌群相互作用，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。
益生元能夠通過與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合并調(diào)節(jié)各種免疫細胞和結(jié)腸細胞的信號通路，來抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生。許多G蛋白偶聯(lián)受體會與短鏈脂肪酸特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)致癌性的炎癥發(fā)生。有研究調(diào)查了益生元與息肉病小鼠G蛋白偶聯(lián)受體表達的關(guān)系。其使用的益生元含有50%的生馬鈴薯淀粉和50%的幾丁質(zhì)葡聚糖。結(jié)果顯示，小鼠中G蛋白偶聯(lián)受體GPCR109A表達升高，腫瘤細胞受到抑制。
其它對AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌小鼠進行的多項研究顯示，多種其它益生元也表現(xiàn)出抗結(jié)直腸癌的潛力，包括鞣花酸、花青素、低聚半乳糖等。
因此，益生菌和益生元在未來的抗癌治療中都將發(fā)揮重要作用。
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